El 18 de abril de 1830 Monseñor Mariano Garnica y Orjuela, primer Obispo de la Diócesis de Antioquia, inauguró oficialmente el seminario bajo el patronato de Santo Tomás de Aquino, si bien el establecimiento ya funcionaba desde el 25 de marzo anterior. El acto de erección se efectuó en la Iglesia de Santa Bárbara (que servía de catedral provisional), fue precedido por el Obispo Fray Mariano Garnica, con asistencia del Cabildo catedralicio, la municipalidad y un gran número de fieles. Nombró el Obispo la junta de “diputados conciliares” que debía encargarse del seminario, y la constituyó con el presbítero José María Herrera, a quien encargó la dirección o rectoría; con el presbítero José Sarrazola, representante elegido por el cabildo y el clero de la ciudad; con el deán José Félix Mejía y el párroco de la catedral José María Restrepo.

Empezó a funcionar el Seminario en la antigua casona contigua a la Iglesia de Santa Bárbara que había sido Colegio Jesuitas expulsados de la ciudad y de Nueva Granada por la antirreligiosa pragmática del rey Carlos III, en 1767. En 1836, Juan de la Cruz Gómez Plata segundo obispo de Antioquia, resolvió darle el carácter de Colegio-Seminario que abrió el 4 de septiembre del mismo año y le dio el título de San Fernando. Creció tanto el personal del Colegio-Seminario, que Gómez Plata resolvió construir en la parte que daba a la calle un segundo piso, sobre el primero de la antigua casona de los padres Jesuitas. Sobre él escribió un antiguo publicista “El colegio Seminario de Antioquia llegó a emular con los colegios de Nuestra Señora del Rosario y San Bartolomé de Bogotá”. También le adiciono estudios civiles o profanos de jurisprudencia y medicina y pensó traer a los Jesuitas para su dirección.

Domingo Antonio Riaño, que se había posesionado de la diócesis en noviembre de 1855, le cambio el título por el del Sagrado Corazón de Jesús el 5 de enero de 1859 y le dio escudo. Se enfocó en el mejoramiento del seminario, especialmente con la ampliación de la edificación.

El 14 de febrero de 1868, la Santa Sede decretó la extinción de la silla episcopal de Antioquia y erección de la silla episcopal de Medellín, la cual debía conservar el título de la silla suprimida, denominándose Diócesis de Medellín – Antioquia. El Seminario funcionó en la Ciudad de Antioquia hasta finales de 1868 y durante los 38 años de funcionamiento en dicha ciudad solamente tuvo dos rectores; los canónigos José María Herrera de 1830 a 1848 y Lino Garro de 1850 a 1868.

Valerio Antonio Jiménez, primer obispo de Medellín-Antioquia, ordena el traslado del seminario a Medellín por medio del decreto del 30 de noviembre de 1868, parte del documento dice:“…se dispuso la supresión de la silla episcopal en la ciudad de Antioquia y su erección en la ciudad de Medellín y debiendo ser esta última la residencia ordinaria del Obispo y por cuanto el Seminario conciliar debe estar inmediato al Prelado para que pueda vigilarlo personalmente y llenar de esta manera los elevados fines que se propuso el Santo Concilio de Trento cuando dispuso el establecimiento de estos planteles bajo la inspección de los Obispos…”.

El Seminario que ya tenía sus raíces históricas en Santa Fe de Antioquia no se disuelve, sino se traslada a Medellín con su patrimonio. La realización de este decreto tuvo bastantes dificultades sobre todo en cuanto a las rentas y bienes que poseía el seminario en Antioquia; en cuanto a los alumnos, en realidad el seminario en Medellín empezó con 125 seminaristas de los cuales solo 17 venían de Santa Fe de Antioquia o sea que la gran mayoría fue personal nuevo que provenía de los colegios que había ordenado Riaño se abrieran durante las persecuciones para formar a los jóvenes que aspiraban al sacerdocio, como lo fue el colegio de la Santísima Trinidad fundado por el Pbro. Isaza en La Ceja.

El primer local que ocupó el seminario en Medellín se localizó en el centro de la ciudad, en la calle 48 con la carrera 45, en este local funcionó hasta 1872 cuando fue trasladado al segundo local que el Pbro. José Ignacio Montoya consiguió en la calle Caracas con carrera Palacé buscando estar más cerca de la Iglesia de La Candelaria, que en aquella época era el templo catedralicio y sobre todo estar cerca de la nueva catedral en construcción. La segunda sede fue ampliada en la administración del obispo Herrera Restrepo, se le construyó un segundo piso en una parte. el seminario funcionó en este local hasta 1928.

La tercera sede del seminario fue construida en la administración del arzobispo Caycedo entre 1919 y 1928. La edificación fue diseñada por el arquitecto italiano Giovanni Buscaglione, hermano salesiano, a quien también se le encargó las obras decorativas de la nueva Catedral. El seminario funcionó en esta edificación hasta principios de 1962 o sea 33 años, pues una parte del complejo arquitectónico fue demolido para dar paso a la Avenida Oriental, actualmente es la sede de la curia arquidiocesana en el tercer piso y del centro comercial Villanueva en las demás dependencias.

En julio de 1957, la arquidiócesis compró la finca la Polka al oriente de la ciudad, en el sector llamado Loreto, para construir una nueva sede para el seminario. El arzobispo Tulio Botero Salazar nombra rector a Eugenio Restrepo Uribe y le encomienda la construcción del nuevo local. El 26 de febrero de 1959 el arzobispo Botero Salazar aprobó las condiciones que debía tener el nuevo edificio. No se abrió concurso sino que se pidió a firmas la realización de planos para luego escoger. Las firmas fueron las de los señores Nel Rodríguez y Luís David Velásquez y la de Cárdenas y Vásquez. Para el mes de mayo ya habían entregado anteproyecto. Surgieron discrepancias entre el arzobispo y el rector, pues el prelado prefería los de Cárdenas y el rector los de Rodríguez.

El arzobispo guardo los planos, para más tarde analizarlos con la Junta de arquitectura compuesta por el padre Eduardo Diez, los arquitectos Ignacio Vieira Jaramillo y Guillermo Duque y el ingeniero Omar Córdoba. La junta dio el concepto favorable a los de Rodríguez y el 13 de octubre Botero Salazar aprobó ese proyecto y ordenó el comienzo de la construcción. Para el mes de marzo de 1960 se contrataron los planos completos con los arquitectos Rodríguez y Vásquez y con la interventoría del arquitecto Vieira. Las firmas constructoras fueron solidariamente Ingeniería y construcciones y Colombiana de Construcciones. El calculista fue Bernardo Villegas y el estudio de suelos lo realizó Josué Gutiérrez de la firma Integral. Desde 1958 se venían realizando obras preliminares como movimiento de tierras, vías de acceso al terreno del proyecto, siembras de 180.000 pinos, ramadas, acueducto, alcantarillado, tejas etc.

El complejo arquitectónico fue construido rápidamente, para febrero de 1962 estaba ya de ocupar como en efecto se hizo, se construyó en menos de tres años. Su costo total fue de siete millones de pesos, Eugenio intensificó las campañas de las Semanas Pro-Seminario, para la recolección de fondos.

El traslado se realizó en esa misma fecha, fue organizado por el mismo padre Eugenio, cada seminarista debía tener listas sus pertenencias, todo estaba debidamente señalizado, el edificio, las celdas, las llaves. El traslado implicaba grades cambios en la parte disciplinaria. Los sacerdotes y seminaristas tenían sus celdas en cada uno de los bloques con servicios individuales. La celda ya no sería únicamente el lugar de dormitorio sino también de estudio. Antes, en el local del edificio que se abandonaba, los dormitorios eran comunes, los baños eran en el primer piso y se utilizaban por turnos durante el día, los servicios de lavamanos para la afeitada y el arreglo personal eran también comunes. La responsabilidad personal en la formación ya tenía que ser mayor, la vigilancia por parte de los superiores era más difícil. Quedaban como servicios comunes la capilla, el comedor, el aula máxima y la biblioteca.